Ngay từ nhỏ ông đã nổi tiếng thông minh, chăm học. Năm 14 tuổi, Lê Quý Đôn theo cha lên học ở kinh đô Thăng Long. Lúc ấy cậu bé 14 tuổi đã học xong toàn bộ sách kinh, sử của Nho gia. 18 tuổi, Lê Quý Đôn thi Hương đỗ Giải nguyên. 27 tuổi đỗ Hội nguyên, rồi đỗ Đình Nguyên Bảng nhãn. 

Sau khi đã đỗ đạt, Lê Quý Đôn được bổ làm quan và từng giữ nhiều chức vụ quan trọng của triều Lê - Trịnh, như: Hàn lâm thừa chỉ sung Toản tu quốc sử quán (năm 1754), Hàn lâm viện thị giảng (năm 1757), Đốc đồng xứ Kinh Bắc (năm 1764), Thị thư kiêm Tư nghiệp Quốc tử Giám (năm 1767), Tán lý quân vụ, Thị phó đô ngự sử (năm 1768), Công bộ hữu thị lang (năm 1769), Bồi tụng (Phó thủ tướng) (năm 1773), Lại bộ tả thị lang kiêm Tổng tài quốc sử quán (năm 1775), Hiệp trấn tham tán quân cơ Trấn phủ Thuận Hóa (năm 1776), Hiệp trấn Nghệ An (năm 1783), Công bộ thượng thư (năm 1784)...

Lê Quý Đôn mất ngày 1-5-1784 tại quê mẹ, làng Nguyên Xá, huyện Duy Tiên (nay thuộc Hà Nam). Thi hài ông được đưa về mai táng ở quê nhà.Trong cuộc đời làm quan của Lê Quý Đôn, có mấy sự kiện sau có ảnh hưởng lớn đối với sự nghiệp trước, văn chương của ông.

Đó là chuyện đi sứ Trung Quốc năm 1760 - 1762. Tại Yên Kinh (Bắc Kinh), Lê Quý Đôn gặp gỡ các sứ thần Triều Tiên, tiếp xúc với nhiều trí thức nổi tiếng của nhà Thanh, bàn luận với họ những vấn đề sử học, triết học...

Học vấn sâu rộng của ông được các học giả Trung Quốc, Triều Tiên rất khâm phục. Lê Quý Đôn có dịp đọc nhiều sách mới lạ, kể cả sách của người phương Tây nói về địa lý thế giới, về ngôn ngữ học, thủy văn học... Đó là các đợt Lê Quý Đôn đi công cán ở các vùng Sơn Nam, Tuyên Quang, Lạng Sơn những năm 1772, 1774, làm nhiệm vụ điều tra nỗi khổ của nhân dân cùng tệ tham nhũng, ăn hối lộ của quan lại, khám đạc ruộng đất các vùng ven biển bị địa chủ, cường hào địa phương man khai, trốn thuế...

Chính nhờ quá trình đi nhiều, thấy nhiều, nghe nhiều, biết nhiều việc đời như vậy mà kiến thức Lê Quý Đôn trở nên phong phú vô cùng. Ông viết trong lời tựa sách Kiến văn tiểu lục: "Tôi vốn là người nông cạn, lúc còn bé thích chứa sách, lúc trưởng thành ra làm quan, xem lại sách đã chứa trong tủ, vâng theo lời dạy của cha, lại được giao du nhiều với các bậc hiền sĩ đại phu. Thêm vào đấy phụng mệnh làm việc công, bốn phương rong ruổi: mặt bắc sang sứ Trung Quốc, mặt tây bình định Trấn Ninh, mặt nam trấn thủ Thuận Quảng (Thuận Hóa, Quảng Nam). Đi tới đâu cũng để ý tìm tòi, làm việc gì mắt thấy tai nghe đều dùng bút ghi chép, lại phụ thêm lời bình luận sơ qua, giao cho tiểu đồng đựng vào túi sách".

Ngoài đầu óc thông tuệ đặc biệt cộng với vốn sống lịch lãm và một nghị lực làm việc phi thường, phải kể đến thời đại mà Lê Quý Đôn sống. Và ông là đứa con đẻ, là sản phẩm của thời đại ấy kết tinh lại.

Lê Quý Đôn sống ở thế kỷ thứ 18 thời kỳ xã hội Việt Nam có nhiều biến động lớn. Trong lòng xã hội Việt Nam đầy mâu thuẫn khi ấy đang nảy sinh những mầm mống mới của thời kỳ kinh tế hàng hóa, thị trường trong nước mở rộng, thủ công nghiệp và thương nghiệp có cơ hội phát triển... Tình hình đó đã tác động mạnh mẽ tới đời sống văn hóa, tư tưởng, khoa học.

Ở thế kỷ 18, xuất hiện nhiều tên tuổi rực rỡ như Đoàn Thị Điểm, Ngô Thì Sĩ, Nguyễn Gia Thiều, Đặng Trần Côn, Lê Hữu Trác... Đồng thời các tri thức văn hóa, khoa học của dân tộc được tích lũy hàng ngàn năm tới nay đã ở vào giai đoạn súc tích, tiến đến trình độ phải hệ thống, phân loại. Thực tế khách quan này đòi hỏi phải có những bộ óc bách khoa và Lê Quý Đôn với học vấn uyên bác của mình đã trở thành người "tập đại hành" mọi tri thức của thời đại. Có thể nói, toàn bộ những tri thức cao nhất ở thế kỷ thứ 18 đều được bao quát vào trong các tác phẩm của Lê Quý Đôn. Tác phẩm của ông như cái mốc lớn đánh dấu thành tựu văn hóa của cả một thời đại với tất cả những ưu điểm cùng nhược điểm của nó.

Tác phẩm của Lê Quý Đôn thống kê có tới 40 bộ, bao gồm hàng trăm quyển, nhưng một số bị thất lạc. Những tác phẩm tiêu biểu của Lê Quý Đôn còn giữ được có thể kể ra như sau:
- Quần thư khảo biện, tác phẩm chứa đựng nhiều quan điểm triết học, lịch sử, chính trị được viết trước năm ông 30 tuổi.
- Vân đài loại ngữ, Lê Quý Đôn làm xong lúc ông 30 tuổi. Đây là một loại "bách khoa thư", trong đó tập hợp các tri thức về triết học, khoa học, văn học... sắp xếp theo thứ tự: Vũ trụ luận, địa lý, điển lệ, chế độ, văn nghệ, ngôn ngữ, văn tự, sản vật tự nhiên, xã hội... Vân đài loại ngữ là bộ sách đạt tới trình độ phân loại, hệ thống hóa, khái quát hóa khá cao, đánh dấu một bước tiến bộ vượt bậc đối với nền khoa học Việt Nam thời phong kiến.
- Đại Việt thông sử, còn gọi Lê triều thông sử, là bộ sử được viết theo thể ký truyện, chép sự việc theo từng loại, từng điều một cách hệ thống, bắt đầu từ Lê Thái Tổ đến Cung Hoàng, bao quát một thời gian hơn 100 năm của triều Lê, trong đó chứa đựng nhiều tài liệu mới mà các bộ sử khác không có, đặc biệt là về cuộc kháng chiến chống Minh.
- Kiến văn tiểu lục, là tập bút ký nói về lịch sử và văn hóa Việt Nam từ đời Trần đến đời Lê. Ông còn đề cập tới nhiều lĩnh vực thuộc chế độ các vương triều Lý, Trần, từ thành quách núi sông, đường xá, thuế má, phong tục tập quán, sản vật, mỏ đồng, mỏ bạc và cách khai thác cho tới các lĩnh vực thơ văn, sách vở...
- Phủ biên tạp lục, được viết trong thời gian Lê Quý Đôn làm Hiệp trấn Thuận Hóa. Nội dung ghi chép về tình hình xã hội. Đàng Trong từ thế kỷ thứ 18 trở về trước.
Công trình biên soạn lớn nhất của Lê Quý Đôn là bộ Toàn Việt thi lục 6 quyển, tuyển chọn 897 bài thơ của 73 tác giả từ thời Lý đến đời Lê Tương Dực (1509 - 1516). Lê Quý Đôn hoàn thành Toàn Việt thi lục năm 1768, dâng lên vua, được thưởng 20 lạng bạc.
Về sáng tác văn xuôi, theo Phan Huy Chú, Lê Quý Đôn có Quế Đường văn tập 4 quyển, nhưng sách này đã mất. Về sáng tác thơ, Lê Quý Đôn để lại có Quế Đường thi tập khoảng vài trăm bài làm ở trong nước và trong thời gian đi sứ Trung Quốc.
Nhận xét tổng quát về thơ Lê Quý Đôn, Phan Huy Chú viết: "Ông là người học vấn rộng, đặt bút thành văn. Cốt cách thơ trong sáng. Lời văn hồn nhiên..., không cần suy nghĩ mà trôi chảy dồi dào như sông dài biển cả, không chỗ nào không đạt tới, thật là phong cách đại gia".